რატომ “გაურბის” ანუ არ ემორჩილება პანკრეასის კიბო იმუნოთერაპიას? და რა ფუნქციას ასრულებს ჰიალურონის მჟავა პანკრეასის სიმსივნეებში

იმუნიტეტმა უნდა გაანადგუროს არა მხოლოდ ვირუსები, სოკოები და ბაქტერიები, არამედ ავთვისებიანი სიმსივნური უჯრედებიც. მაგრამ ავთვისებიან უჯრედებს აქვთ სხვადასხვა ე.წ. „ხრიკები“ ანუ იმუნიტეტისაგან თავის დაღწევის გზები, რაც მათ საშუალებას აძლევს დარჩეს „უხილავი“ იმუნური სისტემისთვის. თუმცა, თუ იმუნური სისტემა დაინახავს/აღიქვამს როგორც უცხოს სიმსივნეს დაიწყებს მის განადგურებას. იმუნოთერაპიის არსი არის იმუნური სისტემის კიბოს საწინააღმდეგო თვისებების გააქტიურება. ონკოლოგები და ჰემატოლოგები ვიყენებთ იმუნოთერაპიის განსხვავებულ მიდგომებს და მეთოდებს, ბოლოდროინდელმა ორმა იმუნოთერაპიულმა აღმოჩენამ კი ცოტა ხნის წინ ნობელის პრემია მიიღო.

მაგრამ კიბოს სხვადასხვა ტიპები განსხვავებულად რეაგირებენ იმუნოთერაპიაზე და პანკრეასის კიბო ერთ-ერთი ყველაზე მდგრადია ამ მხრივ. ის არ პასუხობს „ნობელის“ მფლობელი თერაპიის მეთოდებსაც კი, იმის საფუძველზე, რომ იმუნური სისტემის „დამამუხრუჭებელი მოლეკულები“ ფაქტიურად გამორთულია.

იმუნურ სისტემას აქვს დაცვა, უჯრედები და მოლეკულები, რომლებიც „დარწმუნდებიან“, რომ თავდაცვითი რეაქცია არის საქმეზე და ადეკვატურია საფრთხის მიმართ – ისე, რომ იმუნური სისტემა უმიზეზოდ არ ჩავარდეს აგრესიაში, ამ დროს იმუნური აქტივობა ჩაცხრება, რადგან საფრთხე გაქრება. ეს ნაერთები მოიცავს PD-1 და CTLA-4 პროტეინებს, რომლებიც მოთავსებულია T-ლიმფოციტების ზედაპირზე და რომლებიც ჩვეულებრივ ანადგურებენ დაავადებულ უჯრედებს, კიბოს უჯრედების ჩათვლით.

PD-1 და CTLA-4 „ამშვიდებს“ T-ლიმფოციტებს, ანუ თუ PD-1 და CTLA-4 აქტიურია, T- ლიმფოციტები არავის კლავს. კიბოს უჯრედები უბრალოდ ინარჩუნებენ PD-1 და CTLA-4 ჩართულს, ასე რომ სიმსივნე უგულებელყოფს იმუნურ სისტემას. მაგრამ თუ თქვენ გამორთავთ PD-1 და CTLA-4 – სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ, დაარღვიეთ იმუნური უჯრედების ე.წ. მუხრუჭები ლიმფოციტებზე – მაშინ იმუნური სისტემა დაიწყებს კიბოს უჯრედებზე „ნადირობას“.

მაგრამ T- ლიმფოციტები „გატეხილი მუხრუჭებით“ მაინც რატომღაც არ ეხება პანკრეასის კიბოს უჯრედებს. ამას შეიძლება რამდენიმე მიზეზი ჰქონდეს. პირველი, იმუნური უჯრედების აქტივობა დამოკიდებულია არა მხოლოდ ამ ორ ცილაზე და თავად სიმსივნეში შეიძლება არსებობდეს სხვა უჯრედები, რომლებიც „ამშვიდებენ“/თრგუნავენ T-ლიმფოციტების სიფხიზლეს ზოგიერთი სხვა უჯრედული და მოლეკულური მექანიზმების გამოყენებით. მეორეც, თავად კიბოს უჯრედებს შეიძლება ჰქონდეთ ისეთი თვისებები, რომლებიც შეუძლებელს ხდის ლიმფოციტების მიერ მათ მათი აღმოჩენა.

რატომ უტევს იმუნური უჯრედები კიბოს უჯრედებს? იმის გამო, რომ იმუნური უჯრედები კიბოს უჯრედების ზედაპირზე აღიქვამენ სპეციალურ მოლეკულებს, რომლებიც წარმოდგენილნი არიან კიბოს უჯრედების მემბრანებზე. მაგრამ სპეციფიკური კიბოს მოლეკულები არ ჩნდება მხოლოდ უჯრედების ზედაპირზე. ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის (MHC) პროტეინებზე ან იგივე ადამიანის ლეიკოციტების ანტიგენებზე (HLA), რომლებიც ერთგვარი ფიჭური პასპორტის ფუნქციას ასრულებენ: ისინი სხედან უჯრედის მემბრანაზე და იკავებენ სხვადასხვა უჯრედული ცილების ფრაგმენტებს.

იმუნური უჯრედები ამოწმებენ, რომ მათ აქვთ MHC პროტეინები: თუ მათ უჭირავთ ჩვეულებრივი ფიჭური ცილების ფრაგმენტები, მაშინ უჯრედი ჯანმრთელია და არ უნდა შეეხოთ; თუ მათ აქვთ ვირუსული ან ბაქტერიული მოლეკულების ფრაგმენტები, მაშინ უჯრედი ინფიცირებულია და უნდა განადგურდეს. და თუ MHC ცილები ინახავს სხვა ცილების ფრაგმენტებს, რომლებიც თანდაყოლილია კიბოს უჯრედებში, მაშინ ასეთი უჯრედიც უნდა განადგურდეს.

ამბობენ, რომ MHC ცილები მონაწილეობენ ანტიგენების წარმოქმნაში, მოლეკულებზე, რომლებზეც იმუნურ სისტემას შეუძლია რეაგირება. და თუ მუტაცია ხდება MHC გენებში, მაშინ ისინი ვეღარ აჩვენებენ სხვადასხვა ანტიგენებს იმუნურ უჯრედებს, ან ცუდად აჩვენებენ მათ. ზოგიერთი კიბოს უჯრედი დაცულია იმუნიტეტისგან ზუსტად იმიტომ, რომ მათი MHC გენებში მუტაციაა განვითარებული.

მაგრამ პანკრეასის კიბო ამ თვალსაზრისით განსაკუთრებულია: MHC გენებში მუტაციები ხდება არაუმეტეს 1% შემთხვევაში, და ამავდროულად პანკრეასის კიბოს უჯრედებში 60%-ზე მეტ შემთხვევაში MHC-ის ექსპრესიის დონე მოსალოდნელზე დაბალია. ან MHC სრულიად არ არის (რაც განსაკუთრებით შესამჩნევია მეტასტაზურ უჯრედებში).

ნიუ-იორკელმა მკვლევარები ჟურნალ Nature-ში გამოაქვეყნეს, რომ პანკრეასის კიბოს უჯრედები თავისუფლდებიან MHC პროტეინებისგან მნიშვნელოვანი უჯრედული პროცესის მეშვეობით, რომელსაც ეწოდება აუტოფაგია. აუტოფაგიის დახმარებით უჯრედი ითვისებს ცილებს და მთელ ორგანელებს, რომლებიც არასაჭირო გახდა, რათა მათი სათადარიგო ნაწილებიდან ისევ რაიმე სასარგებლო იყოს (სხვათა შორის, ნობელის პრემია რამდენიმე წლის წინ ავტოფაგიის მექანიზმის გაშიფვრისთვისაც გაიცა). ის, რაც საჭიროებს მონელებას, დაყოფას, ნაწილებად დაშლას, აღინიშნება სპეციალური „ეტიკეტით“, რის შემდეგაც მონიშნული ბიოლოგიური „ნაგავი“ იკვრება მემბრანულ ვეზიკულაში – აუტოფაგოსომა; შემდეგ აუტოფაგოსომა ერწყმის სხვა მემბრანულ ორგანელას – ლიზოსომას, რომელიც შეიცავს მომნელებელ ფერმენტებს.

და აღმოჩნდა, რომ პანკრეასის კიბოს უჯრედებს აქვთ ცოტა MHC ცილა უჯრედების ზედაპირზე – მაგრამ ბევრი MHC ცილა აუტოფაგოსომებში, “თვითმონელებადი ვეზიკულები”. ასევე შესაძლებელი იყო რეცეპტორი-ცილის პოვნა, რომელიც აგზავნის MHC მოლეკულებს მონელებისაკენ. აუტოფაგია შეიძლება აღიკვეთოს გენური ინჟინერიით ან გარკვეული ნივთიერებებით ((მაგალითად, ქლოროქინი (9-ამინოქვინოლინი, რომელიც წარმატებით ახდენს ვირუსების რეპლიკაციის ინჰიბირებას ადამიანის ორგანიზმში, თუმცა გარკვეულ დოზებში, სადაც უნდა გავითვალისწინოთ, რომ ამ ნივთიერების LD50=623mg/kg ვირთაგვებში, რაც საკმაოდ ზღუდავს მის ეფექტურ გამოყენებას, როგორც ანტივირუსული საშუალების სახით)), რომელიც ახლა ენერგიულად განიხილება, როგორც ერთ-ერთი წამალი SARS-CoV-2 კორონავირუსის წინააღმდეგ).

თუ პანკრეასის კიბოს მქონე ექსპერიმენტულ თაგვებში აუტოფაგია რაღაც მეთოდით ჩახშობილია, მაშინ თაგვებში უცნობი მექანიზმით გააქტიურებას იწყებს T-ლიმფოციტები, რომელთა ამოცანა იყო კიბოს უჯრედების განადგურება – ეს T-ლიმფოციტები მასიურად მიდიან სიმსივნემდე და თუ თაგვებს პარალელურად აძლევდნენ იმუნოთერაპიულ პრეპარატებს ცხოველებში დაავადება შესამჩნევად სუსტდება.

სინამდვილეში, Nature-ის სტატიის მიხედვით, ექსპერტებმა დიდი ხანია იცოდნენ, რომ აუტოფაგია ძალიან, ძალიან მნიშვნელოვანია პანკრეასის კიბოს მკურნალობის გამოცნობისა და შესაბამისად გაუმჯობესებისათვის; მხოლოდ გაურკვეველი იყო, რატომ არის აუტოფაგია ასეთი სასარგებლო კიბოს უჯრედებისთვის. ასევე, აუტოფაგიის ერთ-ერთი ეტაპი დაბლოკილია შედარებით დიდი ხნის განმავლობაში; ორივე ნივთიერება, რომელიც ათწლეულების განმავლობაში გამოიყენებოდა მალარიის სამკურნალოდ, გამოსცადეს ავთვისებიანი სიმსივნეების წინააღმდეგ, მაგრამ მაშინ შედეგები არც თუ ისე გამორჩეული იყო.

შესაძლებელია, რომ ახალი მონაცემების შემდეგ, კვლავ აღდგეს ინტერესი ქლოროქინის კიბოს საწინააღმდეგო თვისებებისადმი და პანკრეასის კიბოს მკურნალობაში იმუნოთერაპიის მეთოდებით, პირველ რიგში მოხდეს სიმსივნურ უჯრედებში აუტოფაგიის დათრგუნვა ანტიმალარიული აგენტით ან მისი ანალოგით, რაც საშუალებას მისცემს აქტივირებულ ლიმფოციტს მარტივად ამოიცნოს პანკრეასის კიბოს უჯრედი.

გამოწვევები პანკრეასის კიბოს მკურნალობაში – T-უჯრედული თერაპია –

პანკრეასის სადინროვანი კიბო – ადენოკარცინომა (PDAC) არის პანკრეასის კიბოს ყველაზე გავრცელებული ტიპი და აქვს გადარჩენის ყველაზე დაბალი მაჩვენებელი ყველა გავრცელებულ კიბოს შორის, დიდ ბრიტანეთში ამ ტიპის კიბოს დიაგნოზირებულთა მხოლოდ 7% ცოცხლობს კიბოს 5 წლის ან ოდნავ მეტი ხნის განმავლობაში. დიაგნოზის დასმა ხშირად ძალიან გვიან ხდება კონკრეტული სიმპტომების არარსებობის გამო, ხოლო დიაგოზის დასმის მომენტში შეუძლებელია სიმსივნის ქირურგიული მკურნალობა – რაც განკურნების უდიდეს შანსს იძლევა. არსებობს გადაუდებელი მოთხოვნა ახალი და უფრო ეფექტური მიზნობრივი თერაპიისთვის პანკრეასის კიბოსათვის.

კრის მაკდონალდმა, დიდი ბრიტანეთის პანკრეასის კიბოს კვლევის ხელმძღვანელი ამბობს:

უჯრედული თერაპიის მკურნალობის შედეგების მონაცემები მოხალისე პაციენტებში ძალიან გამამხნევებელია და ნამდვილ იმედს გვთავაზობს, რომ პანკრეასის კიბოს ახალი, ინოვაციური იმუნოთერაპიის მკურნალობა ჰორიზონტზეა. პირველად გამოვლინდა პანკრეასის კიბოს უჯრედების განსხვავებული და სპეციფიკური სამიზნე ცილა და, რაც მთავარია, ბარტსის ბრწყინვალე გუნდმა აჩვენა, რომ მასზე ფოკუსირებით, მათ შეუძლიათ გაანადგურონ კიბო ჯანსაღი ქსოვილის დაზიანების გარეშე. ეს არასოდეს გაკეთებულა პანკრეასის კიბოს დროს და აღნიშნავს მნიშვნელოვან წინგადადგმულ ნაბიჯს საჭირო მკურნალობის ახალი ვარიანტისკენ, რომელიც შეიძლება იყოს უფრო ეფექტური და ნაკლები გვერდითი მოვლენებით ჩატარდეს პაციენტებში.

ამჟამად მკურნალობის ვარიანტები შეზღუდულია T-უჯრედული თერაპიის და მისი აქტივატორების სიძვირის გამო. მოუთმენლად ველი მკურნალობის გაიაფების მეთოდებს ამ მიმართულებით. ვიმედოვნებთ, რომ ჩვენ დავინახავთ ამ დასკვნებს, სხვა კვლევასთან ერთად, რომელიც დაფინანსებულია პანკრეასის კიბოს დიდი ბრიტანეთის დიდი გამოწვევის მიერ, რაც დიდ სარგებელს მოუტანს პანკრეასის კიბოს მქონე ადამიანებს, ისევე როგორც ჩვენ ვნახეთ, რომ ახალი იმუნოთერაპიის მკურნალობა სარგებლობა სხვა ტიპის კიბოს მქონე ადამიანებისთვის.

მაგალითად, PD1 იმუნური გამშვები პუნქტის წინააღმდეგ მონოკლონური ანტისხეულები შერწყმულია CAR-T იმუნოთერაპიასთან (რომელიც იყენებს T ხელახლა პროგრამირებულ/აქტივირებულ T უჯრედებს კიბოს უჯრედების გასანადგურებლად) საკმაოდ წარმატებით გაერთიანდა ლონდონის კიბოს ინსტიტუტის მკვლევარის ჩალზ სვატონის კვლევებით. არც ისე დიდი ხნის წინ, მედიაში აღწერილი იყო შემთხვევა: ძუძუს კიბოს მე-4 სტადიის მქონე რამდენიმე ქალის მკურნალობისას გამოიყენეს კომბინირებული თერაპიის ეს ვარიანტი და სიმსივნის ძირითადი კერა და მეტასტაზებიც მასიურად განადგურდა, მართალია მას მოყვა საკმაოდ გამოხატული სიმსივნის დაშლის სინდრომი, გვერდითი მოვლენის სახით, მაგრამ ყველა ქალი გადარჩა“.

ძალიან საინტერესო მიგნებაა კავშირი პანკრეასის კიბოს ზრდასა და ჰიალურონის მჟავასთან მიმართებით…

ავთვისებიანი უჯრედები იყენებენ იმ რესურსებს, რომლებსაც მათ აწვდის მათ მხარდამჭერი შემაერთებელი ქსოვილი… მათი მიკროგარემო…

ავთვისებიანი სიმსივნის დამარცხების ერთ-ერთი შესაძლო გზა მისი კვების გამორთვა/გადაკეტვა/დაბლოკვაა. სიმსივნურ უჯრედებს, ისევე როგორც ნებისმიერ სხვას, სჭირდებათ სხვადასხვა ნივთიერებები, რომლებიც სიმსივნურ უჯრედებში შედის სისხლძარღვებით. ეს არ ეხება მხოლოდ კვებას: უჯრედებს სჭირდებათ შუალედური ნაერთები, საიდანაც ისინი სასიგნალო გზების მოლეკულებს, უჯრედის სტრუქტურულ მოლეკულებს და ა.შ. თუ სიმსივნეში თრგუნავთ სისხლძარღვების წარმოქმნას, შეგიძლიათ გაანადგუროთ მისი მთელი მეტაბოლიზმი. ეს კეთდება, მაგალითად, დნმ რობოტების მიერ, რომლებიც ასტიმულირებენ თრომბის წარმოქმნას სიმსივნურ კაპილარებში…(ინოვაციური გადაწყვეტა, რომელიც მოიცავს დნმ-ის ნანორობოტებს, შემოგვთავაზეს ჩინეთის მეცნიერებათა აკადემიის მკვლევარებმა. ეს ნანორობოტები მოქმედებენ როგორც წამლების მატარებლები, რომლებიც შექმნილია კიბოს ქსოვილებში მიზანმიმართული მიწოდებისთვის, ხოლო ჯანსაღი უჯრედებისთვის ზიანის მინიმუმამდე შემცირება.

ნანოტექნოლოგიაში ბოლო მიღწევებმა გააჩინა DNA ნანორობოტები, როგორც კიბოს სამკურნალოდ მიზანმიმართული, ინოვაციური მეთოდი. ეს ნანორობოტები, რომლებიც DNA-ის ძაფებისგან არის შექმნილი, შეიქმნა თერაპიული აგენტების პირდაპირ სიმსივნეებში მიტანისთვის, რაც ეფექტურად წყვეტს მათ სისხლის მიწოდებას ჯანმრთელი ქსოვილების დაზიანების გარეშე. ტრადიციული ქიმიოთერაპიისგან განსხვავებით, რომელიც ხშირად იწვევს სისტემურ ზიანს, ეს მიდგომა ფოკუსირებულია სიზუსტეზე და მინიმუმამდე ამცირებს გვერდით ეფექტებს.

DNA ნანორობოტები კონსტრუირებულია, როგორც მილის ფორმის სტრუქტურები, რომელშიც მოთავსებულია თრომბინი – სისხლის შედედებისთვის საკვანძო პროტეინი. ნანოსტრუქტურები სტაბილიზებულია DNA-ს ბაზაზე დამზადებული მოლეკულური საკეტებით, რომლებიც ნუკლეოლინს – სიმსივნეების სისხლძარღვებში გავრცელებულ პროტეინს – ეძებენ. ნუკლეოლინთან ურთიერთქმედებისას DNA საკეტები ათავისუფლებენ თრომბინს, რაც ადგილობრივი სისხლის შედედების ფორმირებას იწყებს სიმსივნის მომმარაგებელ კაპილარებში. ეს მექანიზმი სიმსივნეებს აკარგვინებს აუცილებელ საკვებსა და ჟანგბადს, რაც მათ მნიშვნელოვან შემცირებას იწვევს.

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა ამ მეთოდის ეფექტიანობა სხვადასხვა კიბოს ტიპებში, მათ შორის მკერდის კიბოში, მელანომასა და საკვერცხის კიბოში. DNA ნანორობოტები აქტიურდებოდნენ მხოლოდ სიმსივნეების ქსოვილებში და არ აზიანებდნენ ჯანმრთელ ორგანოებს, რაც სიმსივნის ზომის შემცირებასა და ცხოველთა გადარჩენის შანსების გაუმჯობესებას იწვევდა.

მიუხედავად პერსპექტიულობისა, საჭიროა შემდგომი გამოკვლევა მეთოდის უსაფრთხოების დასადასტურებლად, განსაკუთრებით იმუნური რეაქციების ან არასიმსივნურ ქსოვილებში თრომბის ფორმირების რისკების შესაფასებლად. მომავალი ვერსიები შეიძლება შეიცავდეს ალტერნატიულ მოლეკულურ სამიზნეებს, რაც გაზრდის მეთოდის სიზუსტეს.

DNA ნანოტექნოლოგიის ეს ინოვაციური გამოყენება წარმოადგენს მნიშვნელოვან ნაბიჯს უფრო უსაფრთხო და ეფექტური კიბოს მკურნალობისკენ, რაც კიბოს თერაპიის სფეროს რადიკალურად შეცვლის პერსპექტივას ქმნის).

…ამასთან, მეტაბოლიზმი ავთვისებიან უჯრედებში საკმაოდ იცვლება, ისე, რომ ხანდახან აღმოჩნდება, რომ ისინი იმდენად არ არიან დამოკიდებული სისხლძარღვებზე. მიჩიგანის უნივერსიტეტის მკვლევარები ჟურნალ eLife-ში წერენ, რომ პანკრეასის კიბოს უჯრედებს შეუძლიათ ჰიალურონის მჟავაზე ზრდა. ის ეკუთვნის გლიკოზამინოგლიკანებს (ან მუკოპოლისაქარიდებს) და წარმოადგენს მოდიფიცირებული ნახშირწყლების გრძელ ჯაჭვს. ჰიალურონის მჟავა შეიცავს უჯრედშორის სივრცეში, ხრტილებისთვის აუცილებელია რბილი ქსოვილებისა და ელასტიურობისთვის, მას აქვს მრავალი სხვა ბიოლოგიური ფუნქცია და ყველაზე ხშირად ამის შესახებ გვესმის კოსმეტოლოგიასთან დაკავშირებით – ჰიალურონის მჟავით ცდილობენ ნაოჭების გასწორებას…

ავთვისებიან სიმსივნეებთან დაკავშირებით კი – მაგალითად, პანკრეასის კიბო ხასიათდება ძალიან მკვრივი ქსოვილით, რომელიც შედგება არა მხოლოდ ავთვისებიანი უჯრედებისგან, არამედ ნორმალური შემაერთებელი ქსოვილისგან, რომელიც პანკრეასის სიმსივნურ ქსოვილში საკმაოდ ბევრია და შემაერთებელი ქსოვილის უჯრედები დამატებით სიმკვრივეს ქმნიან ჰიალურონის მჟავის გამოყოფის გამო. სისხლძარღვები ძალიან ცუდად აღწევს ასეთი ტიპის მკვრივ სიმსივნეში და სისხლძარღვების გარეშე კი შეუძლებელია მისთვის წამლის მიწოდება – ანუ ეს ის შემთხვევაა, როცა სამკურნალოდ საჭიროა სისხლძარღვები…

იგივე ჰიალურონის მჟავა ემსახურება როგორც ნედლეულს ავთვისებიანი უჯრედებისთვის გარკვეული მოლეკულის – ურიდინ-5′-დიფოსფატ-N-აცეტილგლუკოზამინის (UDP-GlcNAc) სინთეზისთვის, რომელიც საჭიროა სასიგნალო გზებისთვის, რომლებიც აკონტროლებენ ზრდას და გაყოფას. UDP-GlcNAc-ის სინთეზი დამოკიდებულია Gfpt1 გენზე და თუ ის გამორთულია უჯრედებში, რომლებიც იზრდებიან საკვებ გარემოში ლაბორატორიულ ჭურჭელში, ისინი იღუპებიან. მაგრამ თუ ჩვენ ასევე გამორთავთ Gfpt1 უჯრედებში, რომლებიც ქმნიან რეალურ სიმსივნეებს, ისინი გადარჩებიან. მკვლევარებმა ექსპერიმენტები ჩაატარეს პანკრეასის ადენოკარცინომაზე, რომელიც გადანერგეს თაგვებში. როდესაც Gfpt1 გამორთულია, მათ მიიღეს სასურველი მოლეკულა მის გარშემო არსებული ჰიალურონის მჟავის დაშლით.

ამრიგად, პანკრეასის სიმსივნური უჯრედები ხასიათდებიან უნიკალური მახასიათებლებით, რომლებიც მათ განასხვავებს სხვა ავთვისებიანი უჯრედებისგან. ეს თავისებურებები ხელს უწყობს პანკრეასის კიბოს აგრესიულობასა და ცუდ პროგნოზს. აი ძირითადი გასხვავებები:

1. მიკროგარემოსადმი ადაპტაცია

• მკვრივი სტრომალური გარემო: პანკრეასის სიმსივნური უჯრედები იზრდებიან დესმოპლაზიურ სტრომაში, მკვრივ შემაერთებელ ქსოვილში, რომელიც სიმსივნეს გარემოცავს. ეს სტრომა ქმნის ფიზიკურ ბარიერს იმუნური უჯრედებისა და თერაპიული საშუალებების წინააღმდეგ.

• ჰიპოქსიისადმი ტოლერანტობა: პანკრეასის სიმსივნური უჯრედები უკეთესად ეგუებიან დაბალი ჟანგბადის გარემოს (ჰიპოქსია) ჰიპოქსიის-ინდუცირებადი ფაქტორების (HIFs) რეგულაციით და ენერგიის წარმოებისთვის ანაერობული გლიკოლიზზე გადასვლით.

2. მეტაბოლური პლასტიურობა

• ალტერნატიულ საკვებზე დამოკიდებულება: კიბოს სხვა ტიპის უჯრედებისგან განსხვავებით, რომლებიც ძირითადად ნახშირწყლებზე და ცხიმოვან მჟავებზე არიან დამოკიდებულები, პანკრეასის სიმსივნური უჯრედები ხშირად იყენებენ ალტერნატიულ საწვავებს, როგორიცაა გლუტამინი, ლიპიდები და განშტოებული ჯაჭვის ამინომჟავები.

• ვარბურგის ეფექტი და მის მიღმა: ეს უჯრედები აძლიერებენ აერობულ გლიკოლიზს, თუმცა ინარჩუნებენ ოქსიდაციურ ფოსფორილაციას, რაც მათ მეტაბოლურ მოქნილობას უზრუნველყოფს.

3. რეზისტენტობის მექანიზმები

• თერაპიისადმი რეზისტენტობა: პანკრეასის სიმსივნური უჯრედები განსაკუთრებით რეზისტენტულნი არიან ქიმიოთერაპიის, რადიაციისა და თარგეთული თერაპიების მიმართ:

 წამლის გამოდევნის სატუმბი (Drug efflux pumps).

 დნმ-ის აღდგენის ალტერნატიული მექანიზმები.

 სიმსივნის მიკროგარემოში მაღალი ინტერსტიციული წნევა, რაც ხელს უშლის წამლების შეღწევადობას.

• იმუნური კონტროლის აცილება: ეს უჯრედები გამოხატავენ იმუნური კონტროლის მოლეკულებს (მაგ., PD-L1) და იწვევენ იმუნოსუპრესიული უჯრედების, როგორიცაა რეგულატორული T უჯრედები და მიელოიდური წარმოშობის სუპრესიული უჯრედები (MDSCs), აქტივაციას.

4. გენეტიკური და ეპიგენეტიკური ცვლილებები

• საერთო გენეტიკური მუტაციები: პანკრეასის სიმსივნური უჯრედები ხშირად შეიცავენ მუტაციებს ისეთ გენებში, როგორიცაა:

o KRAS: პანკრეასის სადინარის ადენოკარცინომის (PDAC) >90%-ში, რაც უჯრედების უკონტროლო გამრავლებას უწყობს ხელს.

o TP53: ამ ტუმორის სუპრესორის ინაქტივაცია ხელს უწყობს აპოპტოზის აცილებას.

o CDKN2A და SMAD4: ცვლილებები, რომლებიც არღვევს უჯრედის ციკლის რეგულირებასა და TGF-β სიგნალს.

• ეპიგენეტიკური მოდიფიკაციები: დნმ-ის მეთილაცია და ჰისტონის მოდიფიკაციები ხელს უწყობს სიმსივნის განვითარებასა და წამლის მიმართ რეზისტენტობას.

5. ინვაზიური და მეტასტაზური პოტენციალი

• ადრეული მეტასტაზები: პანკრეასის სიმსივნური უჯრედები ხშირად მეტასტაზდება ადრეულ ეტაპზე, ხშირად კლინიკური გამოვლინებამდე.

• ეპითელური-მეზენქიმალური ტრანზიცია (EMT): ეს უჯრედები გადიან EMT პროცესს, რაც ზრდის მათ მობილობასა და ინვაზიურობას, რაც მეტასტაზირებას აადვილებს.

6. მიკროგარემოსთან კომუნიკაცია

• ეგზოსომების გამოყოფა: პანკრეასის სიმსივნური უჯრედები გამოყოფენ ეგზოსომებს, რომლებიც შეიცავს პროტუმორულ მოლეკულებს (მაგ., მიკროჯაჭვები, ცილები), რაც შორეულ ქსოვილებში მეტასტაზის “ნიშების” შექმნას უწყობს ხელს.

• კავშირი სიმსივნის ასოცირებულ ფიბრობლასტებთან (CAFs): CAF-ები უზრუნველყოფენ ზრდის ფაქტორებს, ციტოკინებსა და სტრუქტურულ მხარდაჭერას, რაც სიმსივნური უჯრედების გადარჩენასა და ზრდას უწყობს ხელს.

7. შენელებული გამოვლენა და გვიანი დიაგნოზი

• პანკრეასის სიმსივნური უჯრედები ხშირად იზრდებიან უხმაუროდ, არ წარმოქმნიან ადრეულ სიმპტომებს, რაც დიაგნოზს გვიანდელ ეტაპამდე აყოვნებს.

8. უნიკალური სიმსივნის სუპრესორული გზები

• პანკრეასის სიმსივნური უჯრედები იყენებენ გზებს, როგორიცაა Hedgehog და Notch სიგნალის გადაცემის მექანიზმები, რომლებიც სხვა სიმსივნეებში ნაკლებად მნიშვნელოვან როლს თამაშობენ.

ამ განსხვავებების გააზრება აუცილებელია ეფექტური თერაპიული სტრატეგიების შესაქმნელად, რომლებიც კონკრეტულად პანკრეასის კიბოსთვის იქნება მორგებული. ეს მოიცავს სტრომის მიზანზე მიღწევას, მეტაბოლური გზების გადაპროგრამებასა და იმუნური აცილების მექანიზმების დაძლევას….ერთი მარტივი თუ რთული თუ რაც არის წაერმატებული ქეისი მინდა წარმოგიდგინოთ ძალიან მოკლედ ამ მონაცემებიდან, თუმცა მე მას დავარქმევდი “გამოცხადებული სიმსივნის ქრონიკას”… ან როგორც არის …

უნდა ამოვიღოთ მიზანში სტრომა და ეს გავაკეთეთ”:

სტრომის მიზანში ამოღება

• Thapsigargin: არღვევს კალციუმის ჰომეოსტაზს სიმსივნის მიკროგარემოში, რაც გავლენას ახდენს სტრომულ უჯრედებზე

• Paclitaxel: ცვლის სიმსივნის სტრომის სტრუქტურასა და ფუნქციას.

• Pristimerin: ავლენს აქტივობას სიმსივნის მიკროგარემოს მოდულაციაში, მათ შორის სტრომის მიზანში ამოღებით.

უნდა მოვახდინოთ მეტაბოლური გზების რეპროგრამირებნა და ეს ყველაზე წარმატებულად გავაკეთეთ:

მეტაბოლური გზების რეპროგრამირება

• 2-Methoxyestradiol: თრგუნავს გლიკოლიზსა და მიტოქონდრიულ ფუნქციას.

• Fumagillin: მიზანში იღებს მეტაბოლურ გზებს, თრგუნავს methionine aminopeptidase-2-ს.

• Mevastatin: ხელს უშლის ქოლესტერინის ბიოსინთეზს, რაც კრიტიკულია კიბოს მეტაბოლიზმისთვის.

უნდა დავძლიოთ უჯრედები და მივცეთ ორგანიზმის იმუნიტეტს გზა პანკრეასის კიბოს უჯრედებისაკენ და ამას თუ მოახერხებთ არ გამოიყენოთ იმუნოთერაპია… გაზარდეთ ორგანიზმის უჯრედული იმუნიტეტი ან გადაუსხით ღეროვანი უჯრედების და მიეცით მიმართულება , რომ ორგანიზმში NK უჯრედებად დიფერენცირდნენ… ამას იმუნოლოგები მარტივად მოახეხებენ …

იმუნური თავიდან აცილების მექანიზმების დაძლევა –

• Berberine: აძლიერებს იმუნურ პასუხს ციტოკინების წარმოების მოდულაციით.. =. გააქტიურეთ მოლეკულა და გადაიყვანეთ აქიურად შეწოვად მდგომარეობაში

• Tamoxifen: ცვლის იმუნური უჯრედების აქტივობას და ზრდის სიმსივნური უჯრედების მგრძნობელობას იმუნური შეტევის მიმართ.

• 5-Azacytidine: მოქმედებს როგორც DNA-მეთილტრანსფერაზას ინჰიბიტორი, ამცირებს სიმსივნური უჯრედების იმუნური თავიდან აცილების უნარს.

იმის იმედი, რომ გამოჩნდება წამალი, რომელიც მარტო გაუმკლავდება კიბოს ალბათ შეუძლებელია – ავთვისებიანი უჯრედები უკიდურესად თვითგადარჩენადებია გადარჩენის თვალსაზრისით და მათ წინააღმდეგ იარაღი უნდა იყოს, როგორც იტყვიან, მრავალკომპონენტიანი…

და ბოლოს მხატვრული ლიტერატურის ცნობილი ნამუშევარი, რომელიც აღწერს კიბოსაგან გადარჩენილის პაციენტის უნიკალურ ისტორიას და ოჯახის გავლენას ამ მოვლენაზე, არის ჯოდი პიკოლტის “ჩემი დის მცველი”. ეს რომანი ასახავს ოჯახის ბრძოლას კიბოს ემოციური და ფიზიკური გამოწვევების წინააღმდეგ, განსაკუთრებით ყურადღება გამახვილებულია ახალგაზრდა გოგონაზე, ანაზე, რომელიც ჩაისახა გენეტიკური შესაბამისობისთვის თავისი დასთვის, ქეითისათვის, რომელსაც ლეიკემიასთან უწევდა ბრძოლა.

სიუჟეტი ღრმად ეხება გადარჩენის, ოჯახური კავშირების, “მსხვერპლშეწირვისა” და ეთიკური დილემების თემებს.

ნაწარმოები აღწერს არა მხოლოდ გადარჩენილის გამოცდილებას, არამედ იმ გზებსაც, როგორ გავლენას ახდენს ეს ყველაფერი მთელ ოჯახზე, მათ გამძლეობასა და სულიერ ზრდაზე, რომლებიც ცხოვრების რთულ გზაზე ჩნდება. ეს ისტორია ერთროულად სევდიანი და დამაფიქრებელია, რაც სიღრმისეულად გვაცნობს ავადმყოფობის ემოციურ სირთულეებსა და ოჯახური სიყვარულის ძალას…

და მაინც სამყარო რომც ჩამოიქცეს, სიტყვებს ყველაფრის ახსნა არ შეუძლია…

ჯანმრთელობას გისურვებთ ყველას“