რევმატოიდული ართრიტის ეტიო-პათოგენეზის თავისებურებების შესახებ „შენი ექიმი“ „ვივამედის“ ექიმ-რევმატოლოგ ლელა კეკელიას ესაუბრა:
დეფინიცია – რევმატოიდული ართრიტი უცნობი ეტიოლოგიის, აუტოიმუნური / იმუნოანთებითი / დაავადებაა, რომელიც ხასიათდება, ქრონიკული პროგრესირებადი ეროზიული ართრიტით, შინაგანი ორგანოების დაზიანებით, ადრეული ინვალიდობით და პაციენტის სიცოცხლის ხანგრძლივობის შემცირებით.
რევმატოიდული ართრიტი რევმატული დაავადებების 10 % – ს შეადგენს და აღენიშნება მსოფლიო მოსახლეობის 1 % -ს . ის, შეიძლება, ნებისმიერ ასაკში განვითარდეს, თუმცა, პიკი აღინიშნება 40-55 წელზე და ხასიათდება დემორფიზმით, მდედრობითი სქესის წარმომადგენლები, 2-3 ჯერ, მეტად ავადდებიან, ვიდრე მამრობითი სქესის და ამასთანავე, აქტიურ ასაკში.
დაავადების დაწყებიდან, პირველი 3 – 5 წლის მანძილზე პაციენტების ნახევარს უვითარდება შრომის უნარის მყარი დაკარგვა, ხოლო 20 წლის, შემდეგ მესამედი ხდება სრული ინვალიდი;
ეფექტური მკურნალობის არ არსებობის პირობებში, სიცოცხლის ხანგრძლივობა მამაკაცებში 7 წლით კლებულობს, ხოლო ქალებში 3 წლით, რაც პირველ რიგში, კომორბიდული დაავადებების განვითარების მაღალი რისკის ხარჯზე ხდება.
ბევრ პაციენტში სიცოცხლის პროგნოზი არაკეთილსაიმედოა
გამომდინარე იქედან, რომ დაავადებას აქვს ქრონიკული ბუნება, იწვევს ინვალიდობას და სიცოცხლის ხანგრძლივობის შემცირებას, ითვლება, სოციალური მნიშვნელობის დაავადებად.
რევმატოიდულ ართრიტს აკუთვნებენ ქრონიკული არაინფექციური ანთებითი დაავადებების ჯგუფს, რომლის ეტიოლოგია უცნობია.
მკვლევარების უმრავლესობა იხრება დაავადების მრავალფაქტორული ეტიოლოგიის სასარგებლოდ, ვინაიდან, მისი განვითარების რისკი დაკავშირებულია გენეტიკური, ჰორმონალური, გარემო და მეტაბოლური ფაქტორების ფართო სპექტრთან და ასევე, ნაწლავის მიკროფლორის დარღვევასთან.
და განვითარება გაპირობებულია, არა, მხოლოდ ცალკეული ფაქტორის გავლენით, არამედ, გენეტიკური და გარემო ფაქტორების მჭიდრო ურთიერთქმედებით და რეალიზდება, მათი აკუმულაციის შედეგად.
წამყვანი მნიშვნელობა ენიჭება გენეტიკურ წინასწარგანწყობას, HLA სისტემის გენეტიკური კვლევისას და ასოციაციის სრულგენომური ძიებისას გამოვლენილია 100 ზე მეტი ერთნუკლეოიდური პოლიმორფიზმი, რომლებიც დაკავშირებულია რევმატოიდული ართრიტის განვითარების რისკთან და დაავადების პროგრესირებასთან, განსაკუთრებული მნიშვნელობა ენიჭება, სპეციფიური ანტიგენ HLA-DR1 – ის და DR4 – ის და მათი ალელების მტარებლობას და დაავადების ჰეტეროგენურობაც, მეტი ვარაუდით, გაპირობებულია ამ გენების ვარიაბელურობით;
ყველაზე, მეტად შესწავლილი და დადგენილია რევმატოიდული ართრიტის ასოციაცია, ანტიგენური ჰისტოშეთავსებადობის II კლასის HLA – DRB 1 -ის გენომთან, მისი ლოკუსის საერთო ეპიტოპის მტარებლობასთან, რომელიც, ძალიან გავრცელებულია ევროპულ პოპულაციაში;
განსაკუთრებული მნიშვნელობა აქვს გენის ალელებს – DRB 1 * 0401 , რომლებიც DRB 1 -ის ჯაჭვის მესამე ჰიპერვარიაბელურ რეგიონში კოდირებენ საერთო ამინომჟავურ თანამიმდევრობას : ლეიცინი – გლუტამინი – ლიზინი – არგინინი – ალანინი.
კოდირების ეს მოვლენა იწოდება ,,საერთო ეპიტოპად’’ ანუ, SHARED – EPITOPE – SE.
გენეტიკური ასოციაციისთვის მოლეკულური საფუძველი არის ის ფაქტი, რომ, მოლეკულა HLA – DRB 1 -ის, საერთო ეპიტოპის, დადებითად დამუხტული ნაწილი აბლოკირებს არგინინ შემცველი პეპტიდების დაკავშირებას, მაგრამ ამარტივებს და აძლიერებს აფინიტურობას ციტრუნილირებული პეპტიდების ნეიტრალურ, უარყოფით მუხტთან და განაპირობებს მასთან დაკავშირებას.
ნორმალური ამინომჟავა არგინინის ჩანაცვლებას ატიპიური ციტრულინით ეწოდება ციტრულინირება და მიმდინარეობს ფერმენტ პეპტიდილ არგინინ დეზამინაზებით – 2 და 4 ;
დამტკიცებულია კავშირი ,,საერთო ეპიტოპის ‘’ მტარებლობასა და რევმატოიდული ართრიტის რისკ-ფაქტორებს, შორის, რომლებიც ინდუცირებენ ცილების ციტრულინირებას და RF-ის და ANTI-CCP- ის ჰიპერპროდუქციას.
სწორედ, ცილების ჭარბი ციტრულინირებაა, რაც დაიკვირვება თამბაქოს მოხმარებაზე, ჰიპოქსიაზე, პირის ღრუს ინფექციებზე საპასუხოდ;
ასევე, კავშირი რევმატოიდული ართრიტის მძიმე მიმდინარეობასა და სახსრების სწრაფ პროგრესულ დაზიანებასთან, მათ ეროზირებასთან.
არის მონაცემები, რომლებიც ამტკიცებენ ,, საერთო ეპიტოპის ‘’ კოპირების რიცხვის დამოკიდებულებას რევმატოიდული ართრიტის განვითარებაში, რაც მიუთითებს, გარკვეული ხარისხით განვითარების ,, დოზადამოკიდებულ’’ ეფექტზე ;
ვარაუდობენ, რომ ,, საერთო ეპიტოპი ‘’ ააქტიურებს, T – ლიმფოციტებს და მათ აგრესიას მიმართავს საკუთარი ორგანიზმის ქსოვილების საწინაამდეგოდ.
HLA – DRB 1* 0401-ის მტარებლობა უვლინდება პაციენტების 50 – 61 % -ს , ხოლო HLA – DRB 1 * 0404 – 27 – 37 % -ს.
დაავადება პირდაპირ არ გადაეცემა მშობლიდან შვილს, მაგრამ დამტკიცებულია, მისი განვითარების რისკის 1,5 ჯერ მატება პირველი რიგის ნათესავებში.
გენეტიკურ წინასწარგანწყობაში განსაზღვრული როლი ეკუთვნის T უჯრედების ( CD 28, CD 40, ქიმოკინების ) კო-სტიმულაციაში მონაწილე მოლეკულების გენეტიკურ პოლიმორფიზმს, ციტოკინების რეცეპტორების გენებს , მაგ. IL 6 და სხვა, ცილების პოსტ-ტრანსლაციური მოდიფიკაციის მარეგულირებელ ფერმენტებს და სხვადსხვა ცილების გენებს, რომლებიც მონაწილეობენ იმუნურ პასუხში
PTPN22 – Protein tirosine phosphatase, non – receptor type 22 ;
TNFAIP3 – Tumor necrosis factor, alpha – induced protein 3 ;
STAT3 – Signal transducer and activator of transcription 3 ;
აღსანიშნავია, ლიმფოციტების T – სუპრესორული ფუნქციის დეფიციტი, მისი ცენტრალური მარეგულირებელი ფუნქციის დაკარგვა იმუნურ პასუხზე რომელიც საფუძვლად უდევს პათოგენეზს.
ჰორმონალური ფაქტორებიდან, განიხილავენ სასქესო ჰორმონების როლს, რამდენადაც ესტროგენები ფლობენ იმუნომასტიმულირებელ ეფექტს, მათ შორის B – უჯრედულ აქტივობასთან მიმართებაში, მაშინ, როდესაც ანდროგენები გამოირჩევიან იმუნოსუპრესიულობით;
გარკვეული როლს ანიჭებენ პროლაქტინს, მის მატებას, მაგალითად მშობიარობის, შემდგომ დაავადების რისკის მატება, სწორედ ჰიპერპროლაქტინემიასთან არის კავშირში.
გარე ფაქტირებიდან განიხილავენ ბაქტერიული ( სტომატოგენური) და ვირუსული ( ეპშტეინ-ბარის, პარვოვირუსი B 19, ციტომეგალოვირუსი, გასათვალისწინებელია COVID-დაავადებაც ) ინფექციების როლს. დადგენილია, რომ პაციენტების 20 – 30 % -ს დაავადება ეწყება ინფექციის გადატანის, შემდეგ; თამბაქოს მოხმარებას; ქიმიურ ნივთიერებებს; სტრესს, მათ შორის ფეხმძიმობას და მშობიარობას, პროფესიულ მავნე ზეგავლენას;
ძალიან კარგად შესწავლილი და დამტკიცებულია თამბაქოს მოხმარების ზეგავლენის მნიშვნელოვანი როლი;
პათოგენეზის საფუძველია, გენეტიკურად დეტერმინირებული აუტოიმუნური პროცესებით გამოწვეული სისტემური აუტოიმუნური ანთება, რაც ჰუმორალური და უჯრედული იმუნიტეტის სისტემაში მიმდინარე გლობალური დარღვევების შედეგია და გამოვლინდება დაავადების კლინიკური სიმპტომების განვითარებამდე ბევრად ადრე.
რევმატოიდული ართრიტი კლასიკური B – უჯრედული აუტოიმუნური დაავადებაა, რომლის, მეტად დამახასითებელ გამოვლინებად ითვლება, სხვადსხვა სპეციფიურობის ფართო სპექტრის აუტოანტისხეულების სინთეზი, რომელიც პაციენტების 90 % – ს უვლინდება.
აუტოიმუნური მექანიზმების ინიცირების ფაქტორად, ვარაუდობენ, ცილების ჭარბ ციტრულინირებას, ანუ ციტრულინირების პროცესის რაოდენობრივ მატებას, რაც ხდება იმუნური სისტემის გააქტიურების მიზეზი.
სახსრის დაზიანება იწყება სინოვიური გარსის ანთებით. ანთებითი სინოვიური გარსის უჯრედებში, ვითარდება ცილების მოდიფიცირება, ნორმალური ამინომჟავა არგინინის ჩანაცვლება ატიპიური ციტრულინით.
ცილების ციტრულინირება, შესაძლოა გახდეს იმუნოკომპეტენტური უჯრედების – დენდრიტული უჯრედი, მაკროფაგები, T და B ლიმფოციტების აქტივაციის გამშვები, რაც დაკავშირებულია ამ მოდიფიცირებული ცილების, მიმართ ტოლერანტობის დარღვევასთან, რომელიც გაპირობებულია გენეტიკური ფაქტორებით, HLA DR 4 -ის მტარებლობით.
ციტრულინირებით გამოწვეული იმუნოკომპეტენტური უჯრედების აქტივაცია იწვევს ანთებითი – სნფ – α ; ილ – 6 ; ილ – 1 ; ილ – 17 და ანთებისსაწინააღმდეგო – ილ – 10 ; ილ – 1 – ის ხსნადი ანტაკონისტი; სნფ – α – ს ხსნადი რეცეპტორი ; ილ – 4 ; ციტოკინებს, შორის დისბალანსს, რაც განაპირობებს იმუნური პასუხის პოლარიზაციას T helper 1 და Th17 ტიპით.
აქტივირებული უჯრედების, მიერ გამომუშავებული ანთებითი ციტოკინები – ილ – 1; სნფ – α; ილ – 6 ; ილ -8 თავის მხრივ ააქტიურებენ I ტიპის T ლიმფოციტ – ჰელპერებს – Th 1 და Th17 -ს ;
სტიმულირებული Th 1 და Th17 -ს უჯრედები გამოიმუშავებენ, შემდეგ ციტოკინს – ილ – 2 ; სნფ – α ; ინფ – γ; ილ – 17 ; ილ – 21 , რომლებიც იწვევენ B ლიმფოციტების აქტივაციას;
B – ლიმფოციტები ტრანსფორმირდება პლაზმურ უჯრედებად, რომლებიც პროდუცირებენ, უპირატესად IgG იზოტოპის აუტოანტისხეულებს;
ამას გარდა, B – უჯრედები მონაწილეობენ T – ლიმფოციტების კო-სტიმულაციაში, იწვევენ ოსტეოკლასტების აქტივაციას და ასინთეზირებენ ანთებითი ციტოკინების ფართო სპექტრს სნფ – α , ლიმფოტოქსინი , ილ – 6 და სხვა .
ერთდროულად, აქტიურდება ღრუბლისებური უჯრედები, რომლებიც სეკრეტირებენ ანთებით მედიატორებს (ჰეპარინი, სეროტონინი და სხვა )
აუტოიმუნური ანთების, შედეგად, ვითარდება სინოვიური გარსის ექსუდაციურ-პროლიფერაციული ანთება, რომელიც ხასიათდება ლიმფოციტარული ინფილტრატების ფორმირებით, მაკროფაგების დაგროვებით, ნეოანგიოგენეზის განვითარებით, სინოვიური გარსის უჯრედების და ფიბრობლასტების პროლიფერაციით და აგრესიული გრანულაციური ქსოვილის ე.წ.პანუსის წარმოქმნით, რომელიც წარმოადგენს ჰიპერპლაზირებულ სინოვიალურ გარსს.
ჰემოპოეტური წარმოშობის მაკროფაგომსგავსი A ტიპის სინოვიოციტები სინთეზირებენ ფართო სპექტრის ანთებით მედიატორებს – ციტოკინები, ხემოკინები, სნფ – α და სხვა , რომლებიც ააქტიურებენ B ტიპის ფიბრობლასტომსგავს სინოვიოციტებს, რომლებიც თავის მხრივ აქტიურად იწყებენ ანთებითი მედიატორების და მატრიქსული მეტალოპროტეინაზების სინთეზს. ეს პროცესი, განაპირობებს სინოვიტის ქრონიზაციას და სახსრის კომპონენტების დესტრუქციას.
პანუსის უჯრედები წარმოქმნის პროტეოლიზურ ფერმენტებს, რომელიც არღვევს ხრტილს, ერთდროულად ანთებითი ციტოკინებით ( სნფ α , ილ – 6, ილ – 1 და სხვა ) ხდება ოსტეოკლასტების აქტივაცია, რომელიც, პირველ რიგში გამოიმუშავებს კატეპსინ K , ( ოსტეოკლასტების, მთავარ ოსტეოლიზურ ფერმენტს), რაც იწვევს ოსტეოპოროზს ( ლოკალური, სისტემური) და შემდგომში ძვლოვანი ქსოვილის დესტრუქციას ეროზიის წარმოქმნით;
ოსტეოკლასტების მომწიფებასა და აქტივაციაში ასევე, მონაწილეობენ T უჯრედების, მიერ სინთეზირებული RANKL – receptor activator of nuclear factor – k B.
ამას გარდა, სინოვიური სითხის უჯრედები პროდუცირებენ რიგ ნივთიერებებს, მათ შორის კოლაგენაზას და სტრომელაზინს, რომლებიც იწვევენ ხრტილის დესტრუქციას; ასევე, ილ – 1 -ს , სნფ – α, რომლებიც, სტიმულირებენ ოსტეოკლასტებით გაპირობებულ ხრტილის დესტრუქციას და ძვლის რეზორბციას; პროსტაგლანდინებს, რომლებიც პოტენცირებენ ანთებას.
მიუხედავად, იმისა, რომ სახსრის დესტრუქციის მექანიზმი, უაღრესად ჰეტეროგენურია და მასში მონაწილეობენ, სხვადასხვა იმუნური უჯრედის, მიერ გამომუშავებული ანთებითი მედიატორები, დომინანტური როლი მაინც ფიბრობლასტებს ეკუთვნის.
გვიან ეტაპზე, პროლიფერაციული პროცესი – პანუსი , შეიძლება არ იყოს, დაკავშირებული აუტოიმუნურ მექანიზმებთან და შენარჩუნდეს ავტონომიურად.
სახსრების გარე განვითარებულ პროცესებშიც, იგივე, უჯრედული იმუნოანთებითი მექანიზმებია წამყვანი, ასევე, იმუნოკომპეტენტური ანთების წარმოქმნით, რომელიც დაკავშირებულია აუტოანტისხეულების პროდუქციასთან – RF; Anti-CCP.
პათოგენეზური მექანიზმების ჰეტეროგენურობა იძლევა საშუალებას, რომ რევმატოიდული ართრიტი განვიხილოთ არა, როგორც ,,ერთი დაავადება’’ , არამედ, როგორც კლინიკო-იმუნოლოგიური სინდრომი.
რევმატოიდული ართრიტისთვის უფრო დამახასიათებელი აუტოანტისხეულებია RF ( IgG IgM და IgA ის იზოტოპების ) , რომელიც რეაგირებს IgG ის მოლეკულის Fc ფრაგმენტთან და ანტიგენურ ეპიტოპებთან რეაგირებადი აუტოანტისხეულები, რომელთა უნივერსალურ მახასიათებლად ითვლება პოსტ – ტრანსლაციური მოდიფიკაცია – ციტრულინირება, კარბამილირება, აცეტილირება, პერიფერიული ჟანგვა და სხვა )
მთავარ მნიშვნელობას ანიჭებენ ციტრულინირებას. ცილების ციტრულინირებაზე განვითარებული იმუნური პასუხი ვლინდება anti – CCP – ის სინთეზით, ზოგჯერ დაავადების დებიუტამდე, ბევრად ადრეც;
Anti – CCP – ის პროდუქცია ( განსაკუთრებით IgM და IgA RF თან კომბინაციაში ) ასოცირებულია დაავადების აქტივობასთან, სახსრების დესტრუქციის პროგრესირებასთან, ექსტრაარტიკულარულ გამოვლინებებთან, საერთო ლეტალობის რისკთან, რომელიც დაკავშირებულია კომორბიდული მდგომარეობის განვითარებასთან, პირველ რიგში კარდიოვასკულარულ გართულებებთან, ფარმაკოთერაპიის რეზისტენტობასთან, ან პირიქით მგრძნობელობასთან.
