ტრანსლაციური მედიცინა – ექიმი ონკოლოგი, პროფესორი ალექსანდრე თავართქილაძე
ტრანსლაციური მედიცინა და პერსონალიზებული ქიმიოთერაპია
პერსონალიზებული ქიმიოთერაპია: მიზანმიმართული მკურნალობა ძუძუს კიბოსთვის
ძუძუს კიბოს მკურნალობის სფეროში ახალი, პერსონალიზებული მიდგომები ვითარდება! პერსონალიზებული ქიმიოთერაპია ეხმარება ექიმებს, შეარჩიონ თითოეული პაციენტისთვის ყველაზე ეფექტური თერაპია მისი უნიკალური გენეტიკური პროფილის საფუძველზე, რაც ზრდის შედეგების ეფექტიანობას და ამცირებს გვერდითი ეფექტების რისკს.
როგორ მუშაობს ეს: თითოეულ ქიმიოთერაპიის ტიპს — მხოლოდ ანტრაციკლინები, პაკლიტაქსელი + ანტრაციკლინი (TA) და დოცეტაქსელი + ანტრაციკლინი (TxA) — აქვს სპეციფიკური გენეტიკური მარკერები, რომლებიც წინასწარ განსაზღვრავენ რეაგირების საუკეთესო შესაძლებლობას:
მხოლოდ ანტრაციკლინის რეჟიმი ეფექტურია ისეთი მარკერებისთვის, როგორიცაა SLC12A7, GZMB და XCL2.
TA რეჟიმი (პაკლიტაქსელი + ანტრაციკლინი) აჩვენებს შედეგებს ისეთი მარკერებისთვის, როგორიცაა ESR1, TTK და CCND1.
TxA რეჟიმი (დოცეტაქსელი + ანტრაციკლინი) არის შესაფერისი მარკერებისთვის, როგორიცაა PTTG1, MCM2, H2AFZ და AURKA.
ამ მონაცემებზე დაყრდნობით, ექიმებს შეუძლიათ შექმნან მორგებული მკურნალობის გეგმა და შეარჩიონ რეჟიმი, რომელიც ყველაზე მეტად შეესაბამება პაციენტის რეაგირების შანსებს, განსაკუთრებით HER2-ნეგატიური და ER-ნეგატიური პაციენტებისთვის. ეს მიდგომა არა მხოლოდ ზრდის რემისიის მიღწევის შანსს, არამედ ამცირებს არასაჭირო მკურნალობის რისკს.
პერსონალიზებული ქიმიოთერაპიის კვლევა, რომელიც ეფუძნება ძუძუს კიბოსთვის გენების ექსპრესიის პროფილების გამოყენებას, შესრულებულია შემდეგი დაწესებულებების მიერ:
1. ფლორიდის შტატის უნივერსიტეტი (FSU) – კერძოდ, სტატისტიკის დეპარტამენტი და ქიმიისა და ბიოქიმიის დეპარტამენტი.
2. მეიოს კლინიკა – ჯექსონვილი, ფლორიდა.
3. ჰარვარდის უნივერსიტეტი – სტატისტიკის დეპარტამენტი.
4. ტეხასის უნივერსიტეტის M.D. ანდერსონის კიბოს ცენტრი – ჰიუსტონში, ტეხასი.
11 ნოემბრიდან თბილისში პერსონალიზებული მედიცინის ინსტიტუტის გენომიკის ლაბორატორიაში სამივე პანელის განსაზღვრა იქნება შესაძლებელი
1. ანთრაციკლინების პანელი (დოქსორუბიცინზე და ფარმორუბიცინზე მგრძნობელობა)
2. პაცლიტაქსელის პანელი – პაკლიტაქსელზე მგრძნობელობა (+ კომბინაცია დოქსო- ან ფარმორუბიცინთან)
3. დოცეტაქსელის პანელი – დოცეტაქსელზე მგრძნობელობა (+ კომბინაცია დოქსო- ან ფარმორუბიცინთან)
პერსონალიზებული ქიმიოთერაპიის შერჩევა ძუძუს კიბოსთვის გენების ექსპრესიის პროფილების გამოყენებით: კვლევის შედეგების შეჯამება
ძუძუს კიბოს მკურნალობა ხშირად მოითხოვს პერსონალიზებულ მიდგომას, რადგან დაავადება ძალზე მრავალფეროვანია. ტრადიციულად, მკურნალობის გადაწყვეტილებები ეყრდნობა ისეთ ფაქტორებს, როგორიცაა სიმსივნის ზომა, ლიმფური კვანძების მდგომარეობა და ჰორმონული რეცეპტორების სტატუსი, როგორიცაა ესტროგენის რეცეპტორი (ER) და ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2 (HER2). თუმცა, ეს პარამეტრები ყოველთვის არ ასახავს პაციენტის კიბოს მთელ სირთულეს და, შესაბამისად, შეიძლება გამოიწვიოს გადაჭარბებული ან არასაკმარისი მკურნალობა. აღნიშნული სტატია წარმოაჩენს კვლევას, რომელიც იკვლევს პერსონალიზებულ მიდგომას გენეტიკური პროფილების და კლინიკური ინფორმაციის საფუძველზე, რათა შეირჩეს ყველაზე ეფექტური ქიმიოთერაპიის რეჟიმი ძუძუს კიბოს პაციენტებისთვის.
კვლევის მიზნები და მეთოდები
კვლევა ფოკუსირებული იყო იმის დადგენაზე, შესაძლებელი იყო თუ არა პერსონალიზებული ქიმიოთერაპიის შერჩევა გენების ექსპრესიის პროფილებისა და კლინიკური ცვლადების საფუძველზე, რათა გაუმჯობესებულიყო მკურნალობის რეაგირების მაჩვენებელი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში. რეაგირება შეფასდა პათოლოგიური სრული რეაგირების (pCR) პარამეტრის მიხედვით, რაც მიუთითებს, რომ მკურნალობის შემდეგ კიბოს უჯრედები აღარ ვლინდებოდა კვლევის არც ერთი მეთოდით, მათ შორის სითხური ბიოფსიით. კვლევა მოიცავდა 1,079 პაციენტის მონაცემებს შვიდი დამოუკიდებელი მონაცემთა ნაკრებიდან, თითოეული პაციენტი იღებდა ერთ-ერთ სამ ქიმიოთერაპიულ რეჟიმიდან:
1. მხოლოდ ანტრაციკლინების გამოყენებით (A)
2. ანტრაციკლინი და პაკლიტაქსელი (TA)
3. ანტრაციკლინი და დოცეტაქსელი (TxA)
გამოყენებული იქნა მანქანური სწავლების მეთოდი (random forest models) და კლინიკურ-გენეტიკური მონაცემები, რათა შექმნილიყო პროგნოზირების მოდელები, რომლებიც მიუთითებდნენ pCR-ის მიღწევის ალბათობას თითოეული რეჟიმისთვის. მოდელები დამოწმდა შეყვანილი მონაცემების გამორიცხვით (მონაცემთა ყოველი ნაკრები გამორიცხული იყო მოდელის შესაქმნელად და შემდეგ ტესტირებული), რაც მოდელებს საიმედოობას ანიჭებდა სხვადასხვა პაციენტის ჯგუფებში.
ძირითადი მიგნებები
კვლევამ წარადგინა პერსონალიზებული მიდგომა, სახელად PRES (პერსონალიზებული რეჟიმის შერჩევა), რომელიც თითოეულ პაციენტს ანიჭებს ყველაზე მაღალ pCR ალბათობის მქონე რეჟიმს. მოდელებმა იმუშავა წარმატებით სხვადასხვა პაციენტის ქვეჯგუფებში, განსაკუთრებით კი HER2-ნეგატიური და HER2/ER-ნეგატიური კიბოს მქონე პაციენტებში. აღსანიშნავია შემდეგი მიგნებები:
• HER2-ნეგატიური ჯგუფი: PRES-მა pCR-ის პროგნოზირებული მაჩვენებელი 19.2%-დან (საწყისი მაჩვენებელი) 34.4%-მდე გაზარდა.
• HER2 და ER-ნეგატიური ჯგუფი: გაუმჯობესება იყო უფრო შთამბეჭდავი, როდესაც pCR-ის მაჩვენებელი გაიზარდა 35.8%-დან 49.2%-მდე.
გენის ინდივიდუალიზმი და მოდელის ეფექტურობა
მოდელებმა გამოავლინეს სპეციფიკური გენების ინდივიდუალიზმი პაციენტთა ვიწრო ჯგუფებში, რომლებიც პროგნოზირებდნენ თითოეული რეჟიმის წარმატებას. მაგალითად:
• მხოლოდ ანტრაციკლინის (A) რეჟიმს ჰქონდა ოთხი მნიშვნელოვანი გენის მარკერი.
• TA რეჟიმში (პაკლიტაქსელი და ანტრაციკლინი) შედიოდა 13 მარკერი.
• TxA რეჟიმში (დოცეტაქსელი და ანტრაციკლინი) შედიოდა 24 მარკერი.
ამ გენების ინდივიდუალური ექსპრესიები დამოწმდა 21 ძუძუს კიბოს უჯრედული ხაზის დამოუკიდებელი მონაცემების გამოყენებით. ეს დამოწმება აჩვენებდა ძლიერ პროგნოზულ სიზუსტეს, რაც ადასტურებდა, რომ ზოგიერთი გენი საიმედოდ მიუთითებს ქიმიოთერაპიული რეჟიმის მიმართ მგრძნობელობაზე, განსაკუთრებით პაკლიტაქსელსა და დოცეტაქსელზე.
პერსონალიზებული მკურნალობის მნიშვნელობა
PRES-ის მეთოდი მნიშვნელოვან პროგრესს წარმოადგენს ძუძუს კიბოს თერაპიაში, რომელიც გენეტიკური მონაცემების გამოყენებით უფრო ზუსტად აყალიბებს მკურნალობას. კვლევამ აჩვენა, რომ პაციენტებს შეუძლიათ განიცადონ ნაკლები გვერდითი მოვლენები და გაუმჯობესებული შედეგები, თუ ისინი მიიღებენ იმ მკურნალობას, რომელიც ყველაზე მეტად მაქსიმალური ეფექტის მომცემია ყოველ კონკრეტულ პაციენტზე, რომ ეს მკურნალობა პაციენტს დაეხმარება სრულად შესაძლო მკურნალობის ეფექტურობის მიღწევაში. ეს, შესაბამისად, აძლიერებს არსებული ქიმიოთერაპიის რეჟიმების ეფექტურობას.
კვლევამ ასევე ხაზგასმით აღნიშნა ადიუვანტური თერაპიის უპირატესობა, რომელიც საშუალებას იძლევა მკურნალობის რეაგირების შეფასება რეალურ დროში, ქირურგიულ ჩარევამდე. PRES-ის დამატებით ადიუვანტური თერაპია შეიძლება ოპტიმიზებული იქნას ძუძუს კიბოს პაციენტებისთვის, განსაკუთრებით მაღალი რისკის მქონე პაციენტებისთვის, რაც ხელს შეუწყობს გადარჩენის მაჩვენებლების გაუმჯობესებას და პერსონალიზებული წამლების დამტკიცებას ინდივიდუალურ პროტოკოლებში.
კლინიკური გამოყენება
კვლევის შედეგები ხაზს უსვამს პერსონალიზებული მედიცინის როლს ონკოლოგიაში, სადაც მკურნალობა მორგებულია ინდივიდუალური პაციენტების გენეტიკურ და კლინიკურ პროფილების შერწყმაზე. PRES ამცირებს ზედმეტი მკურნალობის რისკს პაციენტებისთვის, რომელთაც შეიძლება საკმარისი ჰქონდეთ ნაკლებად აგრესიული თერაპიები, და ასევე უზრუნველყოფს იმ პაციენტებისთვის ეფექტური მკურნალობის გამოყენებას, რომელთაც აქვთ აგრესიული კიბოს ფორმები. გარდა ამისა, კვლევაში აღმოჩენილი გენეტიკური მარკერები შეიძლება გამოყენებული იქნას მსგავსი მოდელების დასაპროექტებლად სხვა ტიპის სიმსივნეებისათვის, რაც მნიშვნელოვანი ნაბიჯია პერსონალიზებულად კიბოს მკურნალობისკენ ფართო სპექტრის პაციენტებისთვის.
საბოლოო ჯამში, ეს მიდგომა წარმოაჩენს ძუძუს კიბოს მკურნალობის დღევანდელობის პიკს, სადაც გენეტიკური და კლინიკური მონაცემების ინტეგრაცია უზრუნველყოფს ოპტიმიზებულ, პაციენტზე მორგებულ თერაპიებს, რაც საბოლოოდ მიზნად ისახავს უფრო მაღალ pCR (სრული განკურნების) მაჩვენებლებს, უკეთეს შედეგებს და კიბოს პაციენტებისთვის ცხოვრების ხარისხის გაუმჯობესებას.
1. Anthracycline-only (A) regimen – 4 gene markers:
(ეს ოთხი გენეტიკური მარკერი განსაზღვრავს ექნება თუ არა პაციენტს ეფექტი დოქსორუბიცინზე და ფარმორუბიცინზე)
• SLC12A7 (solute carrier family 12 member 7)
• GZMB (Granzyme B)
• TAF6L (TAF6-Like RNA Polymerase II PCAF-Associated Factor)
• XCL2 (Chemokine Ligand 2)
2. TA regimen (Paclitaxel and Anthracycline) – 13 gene markers:
(ქვემოთ ჩამოთვლილი მარკერები განსაზღვრავენ ექნებათ თუ არა პაციენტებს მგრძნობელობა პაკლიტაქსელზე)
• NFIB (Nuclear Factor I/B)
• METRN (Meteorin, Glial Cell Differentiation Regulator)
• ESR1 (Estrogen Receptor 1)
• ROPN1B (Rhophilin Associated Tail Protein 1B)
• TTK (TTK Protein Kinase)
• TXNDC5 (Thioredoxin Domain Containing 5)
• CCND1 (Cyclin D1)
• RARRES1 (Retinoic Acid Receptor Responder)
• E2F3 (E2F transcription factor 3)
• MELK (Maternal Embryonic Leucine Zipper Kinase)
• CYP2B7P (Cytochrome P450 Family 2, Pseudogene)
• NFIB (Multiple probes)
• TXNDC5 (Multiple probes)
3.TxA regimen (Docetaxel and Anthracycline) – 24 gene markers:
(ქვემოთ ჩამოთვლილი მარკერებით განისაზღვრება ექნებათ თუ არა პაციენტებს მგრძნობელობა დოცეტაქსელზე)
• PTTG1 (Pituitary Tumor-Transforming 1)
• MCM2 (Minichromosome Maintenance Complex Component
• DEK (DEK Proto-Oncogene)
• H2AFZ (H2A Histone Family Member Z)
• TPX2 (TPX2 Microtubule-Associated)
• SLC25A4 (Solute Carrier Family 25, Mitochondrial Carrier)
• MCM6 (Minichromosome Maintenance Complex Component
• BRP44 (Brain Protein 44)
• LZTFL1 (Leucine Zipper Transcription Factor-Like 1)
• CRY2 (Cryptochrome Circadian Clock 2)
• CDC25B (Cell Division Cycle 25 Homolog B)
• PNP (Purine Nucleoside Phosphorylase)
• AURKA (Serine/Threonine-Protein Kinase Aurora-A)
• CDKN2C (Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 2 C)
• TOPBP1 (DNA Topoisomerase II-Beta-Binding Protein 1)
• BCS1L (Ubiquinol-Cytochrome C Reductase Synthesis-Like)
• C18orf10 (Tubulin Polyglutamylase Complex Subunit 2)
• STK38 (Serine/Threonine Kinase 38)
• PSRC1 (Proline and Serine Rich Coiled-Coil 1)
• RALA (V-Ral Simian Leukemia Viral Oncogene Homolog A)
• SRI (Calcium Binding Protein)
• FEN1 (Flap Structure-Specific Endonuclease 1)
• SNX3 (Sorting Nexin 3)
• NR4A2 (Nuclear Receptor Subfamily 4 Group A Member 2)
